化学院药物化学考试重点总结

化学院药物化学考试重点总结

苯巴比妥：巴比妥类镇静催眠药构效关系（解释影响因素） 1．5位双取代才有活性，总碳数4-8最好2．3位有甲基取代起效快3．2位硫取代起效快

影响药物作用的因素：1）解离常数及油水分配系数的影响；2）体内代谢对药物的影响。

（1）解离常数及油水分配系数的影响。药物要在体液中转运，又要通过脂质的生物膜达到作用部位发挥药效，要求药物一定的油水分配系数和适宜的解离度。解离常数及油水分配系数的不同导致药物吸收速度不同、到达作用部位药量不同，影响药物作用强度快慢不同。如巴比妥酸解离常数较大，在生理条件下，99%以上呈离子型，无镇静催眠作用，苯巴比妥和己锁巴比妥分子型分别为50%和91%，能发挥镇静催眠作用，但己锁巴比妥比苯巴比妥作用快。油水分配系数过大，则有惊厥作用。如5位双取代总碳数超过8，导致化合物有惊厥作用。

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（2）体内代谢对药物的影响。药物在体内代谢快，作用时间就短，反之较长。5位取代基的氧化是巴比妥类药物的主要代谢途径，当取代基为饱和直链烷烃或芳烃时不易代谢作用时间长，如苯巴比妥；为支链烷烃或不饱和烃基时易代谢作用时间短，如环己烯巴比妥。地西泮（安定）：苯二氮类镇静催眠药苯妥因钠：抗癫痫药

普罗加比：前药型的拟氨基丁酸类抗癫痫药盐酸氯丙嗪：吩噻嗪类抗精神病药氟奋乃静：抗精神病药氯普噻吨：噻吨类抗精神病药舒必利：苯甲酰胺类抗精神病药

吗啡：生物碱类镇痛药，含酚羟基和胺，为两性化合物哌替啶：哌啶类合成镇痛药

咖啡因：黄嘌呤类生物碱、中枢兴奋药：硫酸阿托品：抗胆碱药合成

CHOCHONH2COOCH3OCOOCH3AcOOCNH3COOCNNCOOCH3ONONOAcOHOOOOOH麻黄碱：拟肾上腺素药临床用途:用于支气管哮喘、鼻塞等苯海拉明：氨基醚类组胺H1受体拮抗剂（乘晕宁组成，优点）马来酸氯

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苯那敏（扑尔敏）：丙胺类组胺H1受体拮抗剂氯雷他定：三环类组胺H1受体拮抗剂，非镇静性抗组胺药

普鲁卡因：局麻药合成 ONa2Cr2O7O2NOOO2NN1Fe,

利多卡因（局麻药和抗心律失常）硝苯地平：二氢吡啶类（DHe-Too药物特指具有自己的知识产权的药物，其药效和同类的突破性药物相当。先导化合物的优化方法：生物电子等排原理、前药原理、软药原理和定量构效关系研究

生物电子等排体：具有相似的物理及化学性质，又能产生大致相似或相关的或相反的生物活性的基团或取代基。

前药（受体阻断剂，隐含了乙酰胆碱的基本结构，结构上的羟基增加了与受体进行氢键结合。11、苯磺阿曲库铵是软药。

12、去极化型肌松药基本结构季铵基团或叔胺基团间隔9-12个原子季铵基团。13、沙丁醇胺只对β2受体有作用。14、肾上腺素能受体激动剂

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作用方式：结构中苯环与受体形成疏水键，质子化氨基与受体形成离子键，苯环上间位酚羟基和侧链的β羟基是与受体形成氢键的作用位点；较大N-烷基与β2受体发生疏水键合。构效关系：

15、合成题盐酸苯海那敏

C6H5CH2CIZnCI2/C6H6C6H52CH2HNO3C6H52COZn/NaOHC6H52CHOHHOCH2CH2NCH32

第四章循环系统药物

1、丙萘洛尔和普萘洛尔为什么具有相同活性？原因：具有重叠构象，选择性源于对位基团改造

2、二氢吡啶类的作用靶点：钙离子通道作用是：降压3、邻位或间位取代在于锁定1,4-二氢吡啶环的构型，使两环处于相互垂直的位置，形成直立键，这有利于提高活性。4、卡托普利（1）、用巯基取代羧基以增强抑制剂与ACE之间的亲和力。（2）、2位引入甲基（D型）以匹配肽的结构。5、甘油是NO供体药物。

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6、降低胆固醇和低密度脂蛋白（LDL的药物的作用机制：碱性阳离子交换树脂和肠道中胆汁酸形成络合物。 7胆汁酸螯合剂作用原理是：与阴离子胆汁酸结合。

第五章消化系统药物

1、组胺H2受体拮抗剂的先导化合物是组胺2、如何通过结构改造从组胺到西咪替丁？

通过对组胺结构的改造来寻求H2受体拮抗活性，在改变组胺侧链的过程中得到Nα脒基组胺，显示微弱拮抗作用，结构改造的重点转向胍基和侧链长度，得到的化合物亦从激动活性→激动活性与拮抗活性→无激动活性和抗活性小的一系列变化，最终得到第一个临床用药布立马胺，具有高选择性H2受体拮抗活性。布立马胺的β位CH2被-S-取代得到硫代布立马胺，4位甲基化得到甲硫米特，硫脲结构类似物胍取代甲硫米特的硫脲基得到胍衍生物，由于胍基活性太低和碱性太强，在胍基氮原子上引入强吸电子基以降低碱性得到氰基胍衍生物西咪替丁。

3组胺H2受体拮抗剂的构效关系

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第六章解热镇痛药和非甾体抗炎药

1、非甾体抗炎药的作用靶点：环氧合酶和5-脂氧化酶

2、扑热息痛有较强的解热镇痛作用，但无抗炎和抗风湿作用，可能只抑制中枢系统的环氧合酶，而不影响外周的环氧合酶。苯胺是扑热息痛的先导化合物。3、贝诺酯是采用前药原理和拼合原理得到的。4、萘普酮是6-甲氧基萘乙酸前药。5、塞利西布选择性抑制环氧合酶-2。

第七章抗肿瘤药物

1、氮芥类药物的先导化合物：芥子气

2、含磷酰胺基的前体药物的设计原因是肿瘤细胞中磷酰胺酶的活性较高3、白消安：4个亚甲基化合物抗肿瘤活性最强。

4、顺铂作用机制：在体内与DNA单链的两个碱基形成封闭的螯合环。

5、抗代谢药作用靶点先导物：嘧啶、嘌呤、叶酸、嘧啶核苷，采用生物电子等排原理，设计出的类似物或衍生物。

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6、抗代谢药的设计思想：以代谢过程的底物，运用生物电子等排设计药物，得到与底物相似，产生错误结合。

7、尿嘧啶是氟尿嘧啶的先导化合物。

8、抗肿瘤植物：喜树碱、长春碱、紫杉醇。 第八章抗生素

1、抗生素是微生素的代谢产物或合成类似物。

2、β-内酰胺抗生素的药效基团：四个原子组成的β-内酰胺环。五元环：青霉素类六元环：头孢类

共性：容易产生耐药性，生成β-内酰胺水解酶。环上侧链主要决定抗菌谱。

β-内酰胺的过敏原包括：外原性和内原性、自身并非过敏原。β-内酰胺抗生素与粘肽转肽酶共价结合。

3、头孢氨苄对革兰氏阳性菌的效果较好、对革兰氏阴性菌的效果较差。4、β-内酰胺酶抑制剂结构上与底物β-内酰胺抗生素相似，β-内酰胺酶抑制剂自身具有抗菌活性。5、氨基糖苷类抗生素

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1）由链霉菌、小单孢菌、细菌得到。

2）抗菌机制：抑制细菌蛋白质的生物合成。3）毒性：不可逆耳聋。4）具有碱性。

5）种类：阿米卡星、庆大霉素6、大环内酯类抗生素 1）酸、碱不稳定，体内亦易被酶分解2）作用机制：抑制细菌蛋白质的合成

3）种类：阿齐霉素、泰利霉素、螺旋霉素、麦迪霉素4）罗红霉素是通过前药原理，由红霉素内酯得到。

第九章化学治疗药 1、一、喹诺酮类抗菌素

（1）作用靶点：DNA螺旋酶、拓扑异构酶IV。 耐药性：细菌细胞壁通透的改变亲水性小孔的通透性降低

（2）先导化合物:氯喹

2、异烟肼结构衍生物中仅发现：异烟腙，是异烟肼的前药。3、磺胺类药的作用机制（大题）

构效关系

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代谢拮抗学说 4、唑类抗真菌药

作用机制：P450分子中亚铁血红素上的亚铁离子络合与唑类抗真菌药得到真菌细胞色素P450酶。5、人工合成核糖核苷或脱氧核糖核苷是天然核苷抑制剂，抑制病毒的DNA或RNA聚合酶（杀灭病毒）或抑制宿主细胞的DNA或RNA聚合酶（较大毒副作用）。6、利巴韦林的晶体构象与鸟嘌呤核苷非常类似，抑制病毒合成酶。7、阿昔洛韦抗疱疹病毒首选药物，伐昔洛韦是阿昔洛韦的前药。

8、青蒿素是我国科学家从黄花蒿中提取出的倍半萜内酯，具有很好的疟疾作用。内过氧化结构的存在对活性是必须的，青蒿素抗疟活性的存在归因于内过氧桥-缩酮-乙缩醛-内酯结构。9、奎宁的构效关系研究认为抗疟药的基本药效基团是：具有氨基侧链的喹啉化合物。10、氯喹的作用机制：相隔4个碳原子侧链两胺基正好与疟原虫DNA双螺旋浅构之间的距离相适应，使N与DNA

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双链上的PO43-形成离子键和CI与双螺旋中鸟嘌呤上的氨基产生静电吸引导致分子牢固插入DNA双螺旋之间形成复合物。

第十章利尿药及合成降血糖药

1、苯磺酰脲是磺酰脲类的药效团。2、胰岛素对I型糖尿病有作用。

3、磺酰胺类利尿药以对氨基苯磺酰胺为先导化合物。药效团是苯磺酰胺。

第十一章激素

1、甾体激素基本母核是环戊烷并多氢菲（甾环）。

2、炔雌醇是常用的口服甾体避孕药，运用前药原理得到炔雌醚、尼尔雌醇。3、为什么反式己烯雌酚有活性？顺式己烯雌酚无活性？

因为：在一个大体积刚性和惰性的母环上，两端的两个能形成氢键的基团（-OH、=O和-NH等），只有符合此条件才有雌激素活性，反式己烯雌酚符合要求，故有活性。

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4、顺式他莫昔芬的活性基团是：二甲胺基。顺式活性比反式活性大。

5、同化激素的主要副作用雄性活性。雄性激素经结构改造后雄性活性降低和蛋白同化活性升高形成同化激素。

6、炔孕酮是第一个口服有孕激素活性的有效药。7、孕激素激素：黄体酮合成激素：炔诺酮雌激素激素：雌二醇合成激素：己烯雌酚8、肾上腺皮质激素治疗类风湿关节炎。

第十三章新药设计与开发

代谢拮抗学说：根据代谢物与酶作用关系，以代谢物、底物为先导设计出药物。与酶抑制剂设计区别合成酶抑制剂

1、提高靶位选择性的方法？

1）利用靶部位或靶系统的特异性酶设计前药

利用肿瘤组织中的磷酸酯酶设计抗肿瘤前药如：己烯雌酚二磷酸酯（抗前列腺肿瘤）、氮芥类药环磷酰胺

2）利用靶部位或靶系统的H差异设计前药2、如何提高化学稳定性？

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1）屏蔽分子中的不稳定基团2）增大不稳定基团的空间效应 3、软药是指在完成治疗作用后，迅速代谢成无毒无活性的化合物而排出体外的一类药物。软药的设计是使用无毒无活性的药物代谢中间体为先导化合物，用生物电子等排体替代。4、特异性结构药物药物的活性主要取决于体内药物与靶点相互作用的强度药物与受体的结构在空间上互补、在电荷分布上匹配，通过键力相互结合受受体结构因素控制主要与药物分子结构相关。

5、适当的脂水分配系数，有利于药物在人体组织中的脂水相间转运，药物容易到达作用部位，从而产生理想的药效。过大或过小的脂水分配系数都会构成药物吸收的限速步骤，不利于药物吸收。

6、某些外周型解痉药在结构设计时，引入季铵基团，可减少对中枢神经系统的副作用。7、（1）可逆的结合方式

离子键氢键疏水键范德华力电荷转移复合（2）不可逆的结合方式共价键（包括配位键）（抗生素、氮芥类、胆碱酯酶抑制剂）强而持久，但如有毒性，亦是不可逆的。

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8、仅有磺酸基的化合物一般没有生物活性，引入磺酸基对活性没有影响。磺酸基在药物设计中常用于增加药物的亲水性和溶解度。

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